(no subject)
Oct. 30th, 2019 10:59 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
aridmoorsИ следующий длинный пост о раковых опухолях и человечестве, но все-таки больше об опухолях, потому что, во-первых, таинственно, а во-вторых, это был один из громаднейших прорывов науки, который еще даже никто не может осознать, и главное он прошел незамеченным для большинства.
Известно, что рак лечится химиотерапией. Химиотерапия - это на самом деле по большей части просто таблетки. Или уколы, что то же самое что таблетки, просто в жидкой форме. Я не знаю, почему их назвали именно "химиотерапия" - для большего устрашения, что ли? Мне кажется, что людям было бы менее страшно от диагноза "рак", если бы им говорили:
- Так, щас мы дадим вам таблетки от рака. Они несколько пробные, но давайте пробовать.
А то так говорят - "химиотерапия!!!" - от одного слова волосы выпадут уже. А так если бы выпадали - это был бы "ну, побочный эффект от таблеток". Что, в общем-то, так и есть по сути.
В общем, здесь речь пойдет об одном очень крутом, совершенно неожиданном, нестандартном, экспериментальном- но крайне крутом изобретении, которое в общем-то является практически первой ступенью победы человека над собственным геномом. Генная терапия как-она-есть. Или "мы не будем больше давать вам таблетки, потому что не мы будем вас лечить - вас организм сам вылечит себя".
В этом есть какая-то сакральность. Возврат к естественному, к природе. Потому что рак побеждается силами самого организма. Но только если их правильно настроить. Это иммунная терапия рака.
История.
Неожиданный ранний утренний звонок из больницы никогда не бывает хорошей новостью. Когда Джой Джонсон ответила, ее первой мыслью было то, что Шарон Бирзер, ее 15-летний партнер и лучшая подруга, умерла. Ее страх усиливался из-за того, что голос на другом конце отказывался подтвердить или опровергнуть смерть. Она сышала из телефона: "просто срочно приезжайте".
Джонсон знала, что Шарон может умереть. Несколькими неделями ранее она и Шарон сидели в комнате специалиста по лимфоме в Стэнфордском университете. Рак у Шарон рос, и быстро - сначала во время одного вида химиотерапии, а затем второго. Местный онколог направил ее на новое лечение, называемое Т-клеточной терапией химерным рецептором антигена - или CAR-T. Шарон и Джонсон знали, что лечение было рискованным. Их предупредили, что есть вероятность смерти. Был также шанс серьезных осложнений, таких как отказ всех органов и нарушения мозга. Но это все равно, что говорить тонущему человеку, что у его спасательной шлюпки есть могут случиться проблемы. Шарон подписала согласие.
Джонсон повесила трубку и срочно выехала в больницу. Она встретилась с врачом в комнате без окон в онкологическом отделении, где со стен улыбались счастливые фотографии «выпускников», лежавших здесь больных раком. Дела становились хуже и хуже. Врач объяснял ситуацию уже 10 минут, говоря, как Шарон становилась все хуже и хуже, и тут Джонсон наконец не выдержала и прервала врача: «Да скажите же мне наконец, она жива или нет?!".
Шарон не умерла. Но то, что с нею стало, сложно было назвать выздоровлением. Тяжелое испытание началось с того, что Шарон начала говорить странные вещи. Затем начались припадки, настолько сильные, что было опасение, что она не сможет дышать самостоятельно. Когда потребовалось несколько различных лекарств, чтобы припадки, доктора поставили дыхательную трубку в горло и подключили ее к искусственной вентиляции легких. Теперь она была без сознания в реанимации.
Шарон была одной из первых пациентов, получавших CAR-T, радикально новую терапию для лечения рака. Эта терапия работала так: собственные клетки Шарон извлекались из ее крови, фильтровались для выделения Т-клеток, и генетичеси модифицировались для распознавания и нападения на рак. CAR-T вошел в историю в 2017 году как первая FDA-одобренная генная терапия для раковых заболеваний. После трех-шести месяцев наблюдений, которые привели к одобрению терапии к пробации на людях, показали успех 80% и выше при агрессивных лейкозах и лимфомах, которые в норме резистенты даже для химиотерапии. Пациенты на грани смерти возвращались к жизни.
CAR-T, почти три десятилетия в разработке, систематически устранял препятствия. Терапия не только работала, она была также уникальным методом лечения рака. В отличие от обычных таблеток, речь шла не о назначении старого лекарства от нового заболевания или о смешивании известных лекарств. CAR-T ведь даже не наркотик. Это вливание человеку его собственной крови, дающей ему лучшую версию его собственной иммунной системы.
Сегодня два одобренных FDA препарата CAR-T под названием Kymriah и Yescarta доступны более чем в 100 больницах в США. Сотни клинических испытаний связаны с дозировкой, популяциями пациентов и типами рака. Некоторые медицинские центры производят клетки на месте.
Однако не все было так чудесно. Из 10 или около того пациентов, более чем у половины развились странные неврологические побочные эффекты, начиная от головных болей и заканчивая затруднениями в речи, судорогами и потерей сознания. Врачи старались научиться управлять побочными эффектами в режиме реального времени.
Джонсон и Шарон понимали это лучше, чем большинство. Обе работали на контроле качества для банка крови и были с медицинской точки зрения более опытными, чем средний пациент. Они приняли медицинскую систему с кривой обучения.
Рак по определению означает, что внутри что-то пошло не так - клетка сработала не по плану и начала размножаться. До этого философия борьбы с раком по большей части заключалась в создании и применении методов лечения, идущих ИЗВНЕ организма. Самые распространенные современные подходы: химиотерапия (введение лекарств для уничтожения рака), облучение (использование высокоэнергетических лучей для уничтожения рака) и хирургия (удаление рака с помощью скальпеля и других инструментов). Но потом началась генетическая революция с упором на создание лекарств, которые нацелены на точную генетическую мутацию, отделяющую раковую клетку от нормальной.
Но рак генетически сложен, с легионами мутаций и целым талантом для развития новых. За последнее десятилетие подход изменился. Вместо того, чтобы бороться с раком извне, биологи стали обращать внимание на природу изнутри. Человеческое тело уже прекрасно оборудовано для распознавания и нападения на захватчиков, от простуды до пищевого отравления, даже если захватчики - те, кого тело никогда раньше не видело. Рак - это тоже захватчик. Но так как раковые клетки происходят от нормальных клеток, они разработали умные маскировки, чтобы обмануть и уклониться от иммунной системы. Нобелевская премия 2018 года по физиологии и медицине была присуждена двум исследователям за их работу в области иммунотерапии, классе лекарств, предназначенных для уничтожения камуфляжа и восстановления главенства иммунной системы в организме. Онкологи стали впервые говорить пациентам: "Это не я вас лечу. Вы лечите себя сами."
А что если бы мы могли пойти еще дальше? Что если бы мы могли генетически сконструировать собственные иммунные клетки пациента для выявления и борьбы с раком?
Так появилась CAR-T. Этот способ лечения использует Т-клетки, эти стражи иммунной системы. Т-клетки обследуют организм и проверяют, что все, что в нем находится, находится там правильно. CAR-T - это временное удаление Т-клеток человека из его крови и генетическое репрограммирование их с помощью новых антираковых генов. Затем клетки размножают в пробирке, пока их не накопится достаточно много. Когда клетки достигают достаточно большого числа - типичная «доза» колеблется от сотен тысяч до сотен миллионов - они становятся достаточно грозными для рака, чтобы ввести их обратно пациенту. Через одну неделю после введения клеток их количество в организме умножается примерно в 1000 раз.
На практике это выглядит так: человек приходит на прием. Ему ставят в вену, и соединяют его с большой жужжащей машиной, которая втягивает кровь и разделяет ее на составляющие. Т-клетки отфильтровываются и замораживаются, в то время как остальная часть крови циркулирует обратно в пациента в замкнутом цикле. Потом больница отправляет замороженные клетки в штаб-квартиру соответствующей фармацевтической компании или доставляет их в лабораторию, где оттаивание и производство занимает от нескольких дней до нескольких недель. Когда клетки готовы, пациент проходит около трех дней химиотерапии, чтобы убить как раковые, так и нормальные клетки, освобождая место для миллионов новых клеток и уничтожая нормальных иммунных игроков, которые могут поставить под угрозу их существование. Затем пациент отдыхает день или два. Затем новые клетки вливаются обратно в кровь.
На самом деле это выглядит очень странно. Весь процесс занимает около 15 минут. Клетки CAR-T невидимы невооруженным глазом, и выглядят как прозрачная жикость помещенная в небольшой пластиковый пакет.
«Это все?» - спрашивают пациенты. Однако это не все. Трудная часть - это все, что будет дальше.
Как только клетки вошли в организм, они не могут выключиться. То, что это может вызвать ущерб любым другим тканям, было очевидно с самого начала. В 2009 году, работая параллельно с другими исследователями в онкологическом центре в Нью-Йорке и в Национальном институте рака в Мэриленде, онкологи из Университета Пенсильвании открыли клиническое испытание для CAR-T у пациентов с лейкемией. Из первых трех пациентов, получивших вливания CAR-T, двое достигли полной ремиссии - но чуть не умерли в процессе.
Первым был отставной офицер исправительных учреждений по имени Билл Людвиг. После терапии новыми улучшенными иммунными клетками у него развилась очень высокая температура и начали отказывать органы. Это потребовало реанимации. В то время медицинские бригады не знали, почему это происходит или как это остановить. Но время шло. Людвиг переболел и поправился. А затем случилось что-то совершенно невероятное: его рак исчез.
Через год шестилетняя Эмили Уайтхед оказалась на грани смерти и стала первым ребенком, получившим CAR-T терапию. У нее тоже поднялась температура, и она тоже оказалась в отделении интенсивной терапии, и ее рак также исчез. К 2017 году более масштабное исследование дало выздоровление 75 детям и молодым людям с типом лейкемии - острым лимфобластным лейкозом B-клеток - который не реагировал на химиотерапию. У 81% пациентов не было никаких признаков рака через три месяца.
В августе 2017 года FDA одобрило лечение CAR-T в качестве первой генной терапии в США. Решение было единодушным. Консультативный комитет по онкологическим препаратам, подразделение FDA, которое рассматривает новые препараты от рака, проголосовало 10 против нуля в пользу Kymriah. Члены комитета назвали ответы «замечательными» и «потенциально меняющими наши представления о лечении». Два месяца спустя, в октябре 2017 года, FDA одобрило вторую композицию CAR-T под названием Yescarta от Kite Pharma, дочерней компании Gilead Sciences, для лечения агрессивного рака крови у взрослых, называемого диффузной крупной B-клеточной лимфомой, исследование которой показало 54% полного ответа, что означает, что все признаки рака исчезли. В мае 2018 года Кимрия была одобрена для лечения взрослых с неходжкинской лимфомой.
Это были пациенты, которые иначе умерли бы без каких-либо шансов, и в исследованиях говорилось, что от 54 до 81 процента пациентов не имели рака после терапии. При начальном сканировании с помощью ПЭТ у них обнаруживались метастазы по всему телу. После лечения - ничего. Биопсия костного мозга была четкой, даже самые чувствительные тесты не смогли обнаружить болезнь.
Однако врачи быстро поняли, что не все так просто. В 2018 годе, когда врачи работали в отделении больницы и заботились о пациентах с CAR-T, они быстро поняли, что то, будут ли они спать той или иной ночью, зависит от того, сколько пациентов с CAR-T они покрывают обходами. С каждым новым пациентом все больше казалось, что CAR-T подливает бензин на огонь иммунной системы пациентов. У них развивалась высокая температура, их кровяное давление резко падало, имитируя серьезную инфекцию. Но не было никакой инфекции, даже когда пациентов проверяли. Когда реанимация с использованием вливания жидкостей не могла поддерживать кровяное давление, пациентов отправляли в реанимацию, где им требовалась интенсивная поддержка для подачи крови в их критические органы.
Когда у Эмили Уайтхед, первого ребенка, получившего CAR-T, развился синдром высвобождения цитокинов, как это сейчас называют, медицинская команда заметила, что в ее крови содержался высокий уровень цитокина, называемого интерлейкином 6. По счастливой случайности дежуривший тогда врач Карл Джун вспомнил о своей собственной дочери, у которой был ювенильный ревматоидный артрит, и которая принимала лекарство подавляющее тот же самый цитокин. Команда попробовала препарат на Эмили. Это сработало.
Тем не менее, врачи были осторожны в первых случаях синдрома. Симптомы синдрома высвобождения цитокинов имитируют симптомы тяжелой инфекции. В случае, если бы это была инфекция, врач хотел бы поддержать иммунную систему, а не подавить ее, так? Была проблема: могут ли эти лекарства ослабить противораковую активность? Врачи не знали.
Всякий раз, когда у пациента с CAR-T отмечалась лихорадка, у врачей возникал вопрос: это синдром высвобождения цитокинов или инфекция? Врачи часто пытались покрыть все возможные варианты, вводя антибиотики и стероиды одновременно. Это было нелогично, как если бы подбрасывать в костер одновременно лед и топливо, или одновременному лечению пациента жидкостями и диуретиками.
Другие побочные эффекты были еще страшнее: пациенты переставали говорить. Некоторые, как Шарон Бирзер, говорили тарабарщину или у них возникали припадки. Некоторые вообще не могли взаимодействовать, не могли выполнять простые команды, такие как «сожмите мои пальцы». Как? Почему? В больницах по всей стране полностью умственно здоровые люди оказывались сумасшедшими и даже не могли спросить, что с ними происходит.
Медсестры научились задавать стандартизированный список вопросов, чтобы поймать на ранней стадии этот эффект, который врачи назвали нейротоксичностью:
- Где мы?
- Как зовут президента?
- Сколько будет 100 минус 10?
Когда пациенты набирали слишком низкие оценки в тесте, медсестры звали врача.
Теперь у нас есть название для этого эффекта - синдром высвобождения цитокинов, который встречается более чем у половины пациентов, получающих CAR-T, начиная с Людвига и Уайтхеда. Синдром является побочным эффектом иммунной системы, которая максимально активизирована. Это было впервые замечено при других видах иммунотерапии, но CAR-T поднял серьезность этого эффекта на новый уровень. Обычно это начиналось через неделю после введения после CAR-T, и варьировалось от простых лихорадок до отказа всех органов. Активированные Т-клетки создают и привлекают других иммунных игроков для участия в битве, которые в свою очередь привлекают все остальные силы организма. В отличие от ранних испытаний, у врачей теперь есть два лекарства, чтобы ослабить этот эффект. Стероиды успокаивают иммунную систему в целом, в то время как препарат под названием тоцилизумаб, используемый для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, специфически блокирует цитокины.
CAR-T принципиально отличалась от других методов лечения рака тем, что работала быстро. Первые симптомы у Шарон Бирзер появились через несколько часов после вливания клеток. У нее появились боли в пояснице. Она описывала это как чувство, испытываемое во время болей при менструации. У нее были большие метастазы в матке. Может ли боль означать, что клетки CAR-T мигрировали в нужное место и начали работать? Медицинская команда не знала, но инстинкт главного врача говорил о том, что это хороший знак.
Два дня спустя температура Шарон поднялась до 39. Кровяное давление упало. Медицинская команда диагностировала синдром высвобождения цитокинов, будто точно по графику. Применили тоцилизумаб.
Каждый день медсестры задавали ей вопросы и просили написать простые предложения на листе бумаги, чтобы следить за нейротоксичностью. К пятому дню ее ответы изменились. «Она начала говорить сумасшедшие вещи», - объясняла потом Джонсон.
Например, Шарон стала говорить, что «морские свинки едят зелень, как например сено и пиццу». У Шврон и Джонсон были две морских свинки, и их диета была хорошо знакома Шарон. Поэтому Джонсон попыталась сказать: «Но они не едят пиццу». Шарон уверенно ответила: «Они едят пиццу, но только без глютена».
Джонсон была поражена, насколько ее партнерша была уверена в своем бреде. Она не сомневалась. Она говорила снова и снова, настаивала на своем. Она была абсолютно уверена, что она права.
Джонсон хорошо помнит вечер перед пугающим ранним утренним звонком, который привел ее в больницу. Шарон тогда сказала ей, что нет смысла в том, чтобы Джонсон оставалась с ней на ночь; она будет только смотреть на ее страдания. Джонсон уехала домой. После этого вечером врач несколько раз совершал обход, чтобы оценить состояние Шарон. Оно ухудшалось - и быстро. Ее речь становилась все более искаженной. Вскоре она не могла назвать простые объекты и не знала, где она. В 3 часа утра доктор приказал провести КТ головы, чтобы убедиться, что нет кровотечения в мозгу. Кровотечения не было.
Но к 7 утра Шарон перестала говорить вообще. Затем у нее начались припадки. Медсестра уже собиралась выйти из комнаты, когда заметила, как дрожат руки и ноги Шарон. Глаза ее смотрели в пространство. Медсестра побежала за командой врачей. Шарон ввели высокие дозы противосудорожных препаратов, но она у нее продолжались припадки. Медсестры вливали еще больше лекарств в капельницу, а врач поставил дыхательную трубку ей в горло.
История Шарон ставит большой вопрос: почему CAR-T вызывает припадки и другие неврологические проблемы? Никто не знал.
Мозг защищен набором клеток, называемых гематоэнцефалическим барьером. Но, как показывают исследования, при сильной нейротоксичности CAR-T эта защита разрушается. У таких пациентов выявляются высокие уровни цитокинов, плавающих в жидкости, окружающей позвоночник и мозг. Что это значит? Врачи интерпретируют это как симптомы, которые относятся более к выделению цитокинов, нежели к клеткам CAR-T. «Синдром высвобождения цитокинов является фактором риска номер один» для развития нейротоксичности в течение следующих нескольких дней.
Утром после тревожного телефонного звонка, после встречи в больнице, когда Джонсон узнала, что произошло, врач провел ее из кабинета в отделение интенсивной терапии. В первый день Джонсон сидела у кровати Шарон, а Шарон оставалась без сознания. К следующему вечеру она очнулась достаточно, чтобы дышать самостоятельно. Врачи сняли с нее дыхательную трубку, и она огляделась. Она понятия не имела, кем она была или где она была.
Шарон была как новорожденный ребенок, смущенная, а иногда и напуганная окружением. Она часто выглядела так, будто собиралась что-то сказать, но не могла найти слов, несмотря на медсестру и поддержку Джонсон. Однажды она произнесла несколько слов. Затем смогла выучить свое имя. Через несколько дней она узнала Джонсон. Ее жизнь возвращалась к ней, хотя она все еще с подозрением относилась к своей реальности. Например, она обвинила медсестер в обмане, когда они сказали, что Дональд Трамп был президентом.
Она пыталась ориентироваться на подсказки у окружающих ее взрослых о том, были ли ее действия адекватными. Лучший пример этого - это ее этап «Я люблю тебя». Однажды она сказала это Джонсон в больнице. Несколько медсестер подслушали это и прокомментировали, как это мило. Шарон понравилась реакция. Она повернулась к медсестре: «Я люблю тебя!» К человеку, выносящему мусор: «Я люблю тебя!».
Когда она вернулась домой, ей нужен был ходунок, чтобы помочь ей стоять на дрожащих ногах. Она не узнавал знакомых, путая имена. Она видела букашек, которые не сушествовали в реальности. Не могла держать ложку или чашку в дрожащих руках. Джонсон пыталась помочь ей, но Шарон была непреклонна, она хотела есть и пить без посторонней помощи. «И тогда крупа летела мне в лицо», - вспоминает Джонсон.
Пациенты, у которых случается нейротоксичность, попадают в одну из трех категорий. Большинство из них слабеют и болеют, но затем возвращаются к нормальному состоянию без каких-либо долговременных последствий. Небольшая часть пациентов, менее 1 процента, получают сильный отек мозга и умирают. Остальные входят в категорию меньшинства, у которых проблемы растягиваются на месяцы. Обычно это борьба за то, чтобы вспомнить правильное слово, проблемы с концентрацией внимания и слабость, часто требующие длительных курсов реабилитации и дополнительной помощи на дому.
Шарон попала где-то посередине этих категорий пациентов. На одном конце спектра был владелец ранчо, который оставался очень слабым даже через год после терапии. Перед CAR-T он ходил по своему ранчо без проблем; через полгода ему нужен был ходунок. И даже при этом он падал почти еженедельно. На другом конце была учительница-пенсионерка, которая не могла говорить в течение недели - она оглядывала свою комнату в отделении интенсивной терапии и шевелила ртом, как будто старалась изо всех сил, - а затем однажды проснулась и стала жить сво обычную жизнь так, будто ничего и не произошло. Она покинула больницу и сразу же возобновила свою жизнь, в том числе поехала в планируемую поездку по стране. Невозможно предсказать, что будет с тем или иным пациентом. Человечество никогда не встречалось ранее с подобным видом терапии. Это-то совершенно новое и неожиданное. И врачи говорят, что не могут доверять своим инстинктам, потому что они могут быть просто ошибочными в случае CAR-T.
-----
Все, изложенное выше -это происходящие в реальном времени события и эта терапия действительно существует в реальности и испытывается на десятках пациентов прямо сейчас.
Известно, что рак лечится химиотерапией. Химиотерапия - это на самом деле по большей части просто таблетки. Или уколы, что то же самое что таблетки, просто в жидкой форме. Я не знаю, почему их назвали именно "химиотерапия" - для большего устрашения, что ли? Мне кажется, что людям было бы менее страшно от диагноза "рак", если бы им говорили:
- Так, щас мы дадим вам таблетки от рака. Они несколько пробные, но давайте пробовать.
А то так говорят - "химиотерапия!!!" - от одного слова волосы выпадут уже. А так если бы выпадали - это был бы "ну, побочный эффект от таблеток". Что, в общем-то, так и есть по сути.
В общем, здесь речь пойдет об одном очень крутом, совершенно неожиданном, нестандартном, экспериментальном- но крайне крутом изобретении, которое в общем-то является практически первой ступенью победы человека над собственным геномом. Генная терапия как-она-есть. Или "мы не будем больше давать вам таблетки, потому что не мы будем вас лечить - вас организм сам вылечит себя".
В этом есть какая-то сакральность. Возврат к естественному, к природе. Потому что рак побеждается силами самого организма. Но только если их правильно настроить. Это иммунная терапия рака.
История.
Неожиданный ранний утренний звонок из больницы никогда не бывает хорошей новостью. Когда Джой Джонсон ответила, ее первой мыслью было то, что Шарон Бирзер, ее 15-летний партнер и лучшая подруга, умерла. Ее страх усиливался из-за того, что голос на другом конце отказывался подтвердить или опровергнуть смерть. Она сышала из телефона: "просто срочно приезжайте".
Джонсон знала, что Шарон может умереть. Несколькими неделями ранее она и Шарон сидели в комнате специалиста по лимфоме в Стэнфордском университете. Рак у Шарон рос, и быстро - сначала во время одного вида химиотерапии, а затем второго. Местный онколог направил ее на новое лечение, называемое Т-клеточной терапией химерным рецептором антигена - или CAR-T. Шарон и Джонсон знали, что лечение было рискованным. Их предупредили, что есть вероятность смерти. Был также шанс серьезных осложнений, таких как отказ всех органов и нарушения мозга. Но это все равно, что говорить тонущему человеку, что у его спасательной шлюпки есть могут случиться проблемы. Шарон подписала согласие.
Джонсон повесила трубку и срочно выехала в больницу. Она встретилась с врачом в комнате без окон в онкологическом отделении, где со стен улыбались счастливые фотографии «выпускников», лежавших здесь больных раком. Дела становились хуже и хуже. Врач объяснял ситуацию уже 10 минут, говоря, как Шарон становилась все хуже и хуже, и тут Джонсон наконец не выдержала и прервала врача: «Да скажите же мне наконец, она жива или нет?!".
Шарон не умерла. Но то, что с нею стало, сложно было назвать выздоровлением. Тяжелое испытание началось с того, что Шарон начала говорить странные вещи. Затем начались припадки, настолько сильные, что было опасение, что она не сможет дышать самостоятельно. Когда потребовалось несколько различных лекарств, чтобы припадки, доктора поставили дыхательную трубку в горло и подключили ее к искусственной вентиляции легких. Теперь она была без сознания в реанимации.
Шарон была одной из первых пациентов, получавших CAR-T, радикально новую терапию для лечения рака. Эта терапия работала так: собственные клетки Шарон извлекались из ее крови, фильтровались для выделения Т-клеток, и генетичеси модифицировались для распознавания и нападения на рак. CAR-T вошел в историю в 2017 году как первая FDA-одобренная генная терапия для раковых заболеваний. После трех-шести месяцев наблюдений, которые привели к одобрению терапии к пробации на людях, показали успех 80% и выше при агрессивных лейкозах и лимфомах, которые в норме резистенты даже для химиотерапии. Пациенты на грани смерти возвращались к жизни.
CAR-T, почти три десятилетия в разработке, систематически устранял препятствия. Терапия не только работала, она была также уникальным методом лечения рака. В отличие от обычных таблеток, речь шла не о назначении старого лекарства от нового заболевания или о смешивании известных лекарств. CAR-T ведь даже не наркотик. Это вливание человеку его собственной крови, дающей ему лучшую версию его собственной иммунной системы.
Сегодня два одобренных FDA препарата CAR-T под названием Kymriah и Yescarta доступны более чем в 100 больницах в США. Сотни клинических испытаний связаны с дозировкой, популяциями пациентов и типами рака. Некоторые медицинские центры производят клетки на месте.
Однако не все было так чудесно. Из 10 или около того пациентов, более чем у половины развились странные неврологические побочные эффекты, начиная от головных болей и заканчивая затруднениями в речи, судорогами и потерей сознания. Врачи старались научиться управлять побочными эффектами в режиме реального времени.
Джонсон и Шарон понимали это лучше, чем большинство. Обе работали на контроле качества для банка крови и были с медицинской точки зрения более опытными, чем средний пациент. Они приняли медицинскую систему с кривой обучения.
Рак по определению означает, что внутри что-то пошло не так - клетка сработала не по плану и начала размножаться. До этого философия борьбы с раком по большей части заключалась в создании и применении методов лечения, идущих ИЗВНЕ организма. Самые распространенные современные подходы: химиотерапия (введение лекарств для уничтожения рака), облучение (использование высокоэнергетических лучей для уничтожения рака) и хирургия (удаление рака с помощью скальпеля и других инструментов). Но потом началась генетическая революция с упором на создание лекарств, которые нацелены на точную генетическую мутацию, отделяющую раковую клетку от нормальной.
Но рак генетически сложен, с легионами мутаций и целым талантом для развития новых. За последнее десятилетие подход изменился. Вместо того, чтобы бороться с раком извне, биологи стали обращать внимание на природу изнутри. Человеческое тело уже прекрасно оборудовано для распознавания и нападения на захватчиков, от простуды до пищевого отравления, даже если захватчики - те, кого тело никогда раньше не видело. Рак - это тоже захватчик. Но так как раковые клетки происходят от нормальных клеток, они разработали умные маскировки, чтобы обмануть и уклониться от иммунной системы. Нобелевская премия 2018 года по физиологии и медицине была присуждена двум исследователям за их работу в области иммунотерапии, классе лекарств, предназначенных для уничтожения камуфляжа и восстановления главенства иммунной системы в организме. Онкологи стали впервые говорить пациентам: "Это не я вас лечу. Вы лечите себя сами."
А что если бы мы могли пойти еще дальше? Что если бы мы могли генетически сконструировать собственные иммунные клетки пациента для выявления и борьбы с раком?
Так появилась CAR-T. Этот способ лечения использует Т-клетки, эти стражи иммунной системы. Т-клетки обследуют организм и проверяют, что все, что в нем находится, находится там правильно. CAR-T - это временное удаление Т-клеток человека из его крови и генетическое репрограммирование их с помощью новых антираковых генов. Затем клетки размножают в пробирке, пока их не накопится достаточно много. Когда клетки достигают достаточно большого числа - типичная «доза» колеблется от сотен тысяч до сотен миллионов - они становятся достаточно грозными для рака, чтобы ввести их обратно пациенту. Через одну неделю после введения клеток их количество в организме умножается примерно в 1000 раз.
На практике это выглядит так: человек приходит на прием. Ему ставят в вену, и соединяют его с большой жужжащей машиной, которая втягивает кровь и разделяет ее на составляющие. Т-клетки отфильтровываются и замораживаются, в то время как остальная часть крови циркулирует обратно в пациента в замкнутом цикле. Потом больница отправляет замороженные клетки в штаб-квартиру соответствующей фармацевтической компании или доставляет их в лабораторию, где оттаивание и производство занимает от нескольких дней до нескольких недель. Когда клетки готовы, пациент проходит около трех дней химиотерапии, чтобы убить как раковые, так и нормальные клетки, освобождая место для миллионов новых клеток и уничтожая нормальных иммунных игроков, которые могут поставить под угрозу их существование. Затем пациент отдыхает день или два. Затем новые клетки вливаются обратно в кровь.
На самом деле это выглядит очень странно. Весь процесс занимает около 15 минут. Клетки CAR-T невидимы невооруженным глазом, и выглядят как прозрачная жикость помещенная в небольшой пластиковый пакет.
«Это все?» - спрашивают пациенты. Однако это не все. Трудная часть - это все, что будет дальше.
Как только клетки вошли в организм, они не могут выключиться. То, что это может вызвать ущерб любым другим тканям, было очевидно с самого начала. В 2009 году, работая параллельно с другими исследователями в онкологическом центре в Нью-Йорке и в Национальном институте рака в Мэриленде, онкологи из Университета Пенсильвании открыли клиническое испытание для CAR-T у пациентов с лейкемией. Из первых трех пациентов, получивших вливания CAR-T, двое достигли полной ремиссии - но чуть не умерли в процессе.
Первым был отставной офицер исправительных учреждений по имени Билл Людвиг. После терапии новыми улучшенными иммунными клетками у него развилась очень высокая температура и начали отказывать органы. Это потребовало реанимации. В то время медицинские бригады не знали, почему это происходит или как это остановить. Но время шло. Людвиг переболел и поправился. А затем случилось что-то совершенно невероятное: его рак исчез.
Через год шестилетняя Эмили Уайтхед оказалась на грани смерти и стала первым ребенком, получившим CAR-T терапию. У нее тоже поднялась температура, и она тоже оказалась в отделении интенсивной терапии, и ее рак также исчез. К 2017 году более масштабное исследование дало выздоровление 75 детям и молодым людям с типом лейкемии - острым лимфобластным лейкозом B-клеток - который не реагировал на химиотерапию. У 81% пациентов не было никаких признаков рака через три месяца.
В августе 2017 года FDA одобрило лечение CAR-T в качестве первой генной терапии в США. Решение было единодушным. Консультативный комитет по онкологическим препаратам, подразделение FDA, которое рассматривает новые препараты от рака, проголосовало 10 против нуля в пользу Kymriah. Члены комитета назвали ответы «замечательными» и «потенциально меняющими наши представления о лечении». Два месяца спустя, в октябре 2017 года, FDA одобрило вторую композицию CAR-T под названием Yescarta от Kite Pharma, дочерней компании Gilead Sciences, для лечения агрессивного рака крови у взрослых, называемого диффузной крупной B-клеточной лимфомой, исследование которой показало 54% полного ответа, что означает, что все признаки рака исчезли. В мае 2018 года Кимрия была одобрена для лечения взрослых с неходжкинской лимфомой.
Это были пациенты, которые иначе умерли бы без каких-либо шансов, и в исследованиях говорилось, что от 54 до 81 процента пациентов не имели рака после терапии. При начальном сканировании с помощью ПЭТ у них обнаруживались метастазы по всему телу. После лечения - ничего. Биопсия костного мозга была четкой, даже самые чувствительные тесты не смогли обнаружить болезнь.
Однако врачи быстро поняли, что не все так просто. В 2018 годе, когда врачи работали в отделении больницы и заботились о пациентах с CAR-T, они быстро поняли, что то, будут ли они спать той или иной ночью, зависит от того, сколько пациентов с CAR-T они покрывают обходами. С каждым новым пациентом все больше казалось, что CAR-T подливает бензин на огонь иммунной системы пациентов. У них развивалась высокая температура, их кровяное давление резко падало, имитируя серьезную инфекцию. Но не было никакой инфекции, даже когда пациентов проверяли. Когда реанимация с использованием вливания жидкостей не могла поддерживать кровяное давление, пациентов отправляли в реанимацию, где им требовалась интенсивная поддержка для подачи крови в их критические органы.
Когда у Эмили Уайтхед, первого ребенка, получившего CAR-T, развился синдром высвобождения цитокинов, как это сейчас называют, медицинская команда заметила, что в ее крови содержался высокий уровень цитокина, называемого интерлейкином 6. По счастливой случайности дежуривший тогда врач Карл Джун вспомнил о своей собственной дочери, у которой был ювенильный ревматоидный артрит, и которая принимала лекарство подавляющее тот же самый цитокин. Команда попробовала препарат на Эмили. Это сработало.
Тем не менее, врачи были осторожны в первых случаях синдрома. Симптомы синдрома высвобождения цитокинов имитируют симптомы тяжелой инфекции. В случае, если бы это была инфекция, врач хотел бы поддержать иммунную систему, а не подавить ее, так? Была проблема: могут ли эти лекарства ослабить противораковую активность? Врачи не знали.
Всякий раз, когда у пациента с CAR-T отмечалась лихорадка, у врачей возникал вопрос: это синдром высвобождения цитокинов или инфекция? Врачи часто пытались покрыть все возможные варианты, вводя антибиотики и стероиды одновременно. Это было нелогично, как если бы подбрасывать в костер одновременно лед и топливо, или одновременному лечению пациента жидкостями и диуретиками.
Другие побочные эффекты были еще страшнее: пациенты переставали говорить. Некоторые, как Шарон Бирзер, говорили тарабарщину или у них возникали припадки. Некоторые вообще не могли взаимодействовать, не могли выполнять простые команды, такие как «сожмите мои пальцы». Как? Почему? В больницах по всей стране полностью умственно здоровые люди оказывались сумасшедшими и даже не могли спросить, что с ними происходит.
Медсестры научились задавать стандартизированный список вопросов, чтобы поймать на ранней стадии этот эффект, который врачи назвали нейротоксичностью:
- Где мы?
- Как зовут президента?
- Сколько будет 100 минус 10?
Когда пациенты набирали слишком низкие оценки в тесте, медсестры звали врача.
Теперь у нас есть название для этого эффекта - синдром высвобождения цитокинов, который встречается более чем у половины пациентов, получающих CAR-T, начиная с Людвига и Уайтхеда. Синдром является побочным эффектом иммунной системы, которая максимально активизирована. Это было впервые замечено при других видах иммунотерапии, но CAR-T поднял серьезность этого эффекта на новый уровень. Обычно это начиналось через неделю после введения после CAR-T, и варьировалось от простых лихорадок до отказа всех органов. Активированные Т-клетки создают и привлекают других иммунных игроков для участия в битве, которые в свою очередь привлекают все остальные силы организма. В отличие от ранних испытаний, у врачей теперь есть два лекарства, чтобы ослабить этот эффект. Стероиды успокаивают иммунную систему в целом, в то время как препарат под названием тоцилизумаб, используемый для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, специфически блокирует цитокины.
CAR-T принципиально отличалась от других методов лечения рака тем, что работала быстро. Первые симптомы у Шарон Бирзер появились через несколько часов после вливания клеток. У нее появились боли в пояснице. Она описывала это как чувство, испытываемое во время болей при менструации. У нее были большие метастазы в матке. Может ли боль означать, что клетки CAR-T мигрировали в нужное место и начали работать? Медицинская команда не знала, но инстинкт главного врача говорил о том, что это хороший знак.
Два дня спустя температура Шарон поднялась до 39. Кровяное давление упало. Медицинская команда диагностировала синдром высвобождения цитокинов, будто точно по графику. Применили тоцилизумаб.
Каждый день медсестры задавали ей вопросы и просили написать простые предложения на листе бумаги, чтобы следить за нейротоксичностью. К пятому дню ее ответы изменились. «Она начала говорить сумасшедшие вещи», - объясняла потом Джонсон.
Например, Шарон стала говорить, что «морские свинки едят зелень, как например сено и пиццу». У Шврон и Джонсон были две морских свинки, и их диета была хорошо знакома Шарон. Поэтому Джонсон попыталась сказать: «Но они не едят пиццу». Шарон уверенно ответила: «Они едят пиццу, но только без глютена».
Джонсон была поражена, насколько ее партнерша была уверена в своем бреде. Она не сомневалась. Она говорила снова и снова, настаивала на своем. Она была абсолютно уверена, что она права.
Джонсон хорошо помнит вечер перед пугающим ранним утренним звонком, который привел ее в больницу. Шарон тогда сказала ей, что нет смысла в том, чтобы Джонсон оставалась с ней на ночь; она будет только смотреть на ее страдания. Джонсон уехала домой. После этого вечером врач несколько раз совершал обход, чтобы оценить состояние Шарон. Оно ухудшалось - и быстро. Ее речь становилась все более искаженной. Вскоре она не могла назвать простые объекты и не знала, где она. В 3 часа утра доктор приказал провести КТ головы, чтобы убедиться, что нет кровотечения в мозгу. Кровотечения не было.
Но к 7 утра Шарон перестала говорить вообще. Затем у нее начались припадки. Медсестра уже собиралась выйти из комнаты, когда заметила, как дрожат руки и ноги Шарон. Глаза ее смотрели в пространство. Медсестра побежала за командой врачей. Шарон ввели высокие дозы противосудорожных препаратов, но она у нее продолжались припадки. Медсестры вливали еще больше лекарств в капельницу, а врач поставил дыхательную трубку ей в горло.
История Шарон ставит большой вопрос: почему CAR-T вызывает припадки и другие неврологические проблемы? Никто не знал.
Мозг защищен набором клеток, называемых гематоэнцефалическим барьером. Но, как показывают исследования, при сильной нейротоксичности CAR-T эта защита разрушается. У таких пациентов выявляются высокие уровни цитокинов, плавающих в жидкости, окружающей позвоночник и мозг. Что это значит? Врачи интерпретируют это как симптомы, которые относятся более к выделению цитокинов, нежели к клеткам CAR-T. «Синдром высвобождения цитокинов является фактором риска номер один» для развития нейротоксичности в течение следующих нескольких дней.
Утром после тревожного телефонного звонка, после встречи в больнице, когда Джонсон узнала, что произошло, врач провел ее из кабинета в отделение интенсивной терапии. В первый день Джонсон сидела у кровати Шарон, а Шарон оставалась без сознания. К следующему вечеру она очнулась достаточно, чтобы дышать самостоятельно. Врачи сняли с нее дыхательную трубку, и она огляделась. Она понятия не имела, кем она была или где она была.
Шарон была как новорожденный ребенок, смущенная, а иногда и напуганная окружением. Она часто выглядела так, будто собиралась что-то сказать, но не могла найти слов, несмотря на медсестру и поддержку Джонсон. Однажды она произнесла несколько слов. Затем смогла выучить свое имя. Через несколько дней она узнала Джонсон. Ее жизнь возвращалась к ней, хотя она все еще с подозрением относилась к своей реальности. Например, она обвинила медсестер в обмане, когда они сказали, что Дональд Трамп был президентом.
Она пыталась ориентироваться на подсказки у окружающих ее взрослых о том, были ли ее действия адекватными. Лучший пример этого - это ее этап «Я люблю тебя». Однажды она сказала это Джонсон в больнице. Несколько медсестер подслушали это и прокомментировали, как это мило. Шарон понравилась реакция. Она повернулась к медсестре: «Я люблю тебя!» К человеку, выносящему мусор: «Я люблю тебя!».
Когда она вернулась домой, ей нужен был ходунок, чтобы помочь ей стоять на дрожащих ногах. Она не узнавал знакомых, путая имена. Она видела букашек, которые не сушествовали в реальности. Не могла держать ложку или чашку в дрожащих руках. Джонсон пыталась помочь ей, но Шарон была непреклонна, она хотела есть и пить без посторонней помощи. «И тогда крупа летела мне в лицо», - вспоминает Джонсон.
Пациенты, у которых случается нейротоксичность, попадают в одну из трех категорий. Большинство из них слабеют и болеют, но затем возвращаются к нормальному состоянию без каких-либо долговременных последствий. Небольшая часть пациентов, менее 1 процента, получают сильный отек мозга и умирают. Остальные входят в категорию меньшинства, у которых проблемы растягиваются на месяцы. Обычно это борьба за то, чтобы вспомнить правильное слово, проблемы с концентрацией внимания и слабость, часто требующие длительных курсов реабилитации и дополнительной помощи на дому.
Шарон попала где-то посередине этих категорий пациентов. На одном конце спектра был владелец ранчо, который оставался очень слабым даже через год после терапии. Перед CAR-T он ходил по своему ранчо без проблем; через полгода ему нужен был ходунок. И даже при этом он падал почти еженедельно. На другом конце была учительница-пенсионерка, которая не могла говорить в течение недели - она оглядывала свою комнату в отделении интенсивной терапии и шевелила ртом, как будто старалась изо всех сил, - а затем однажды проснулась и стала жить сво обычную жизнь так, будто ничего и не произошло. Она покинула больницу и сразу же возобновила свою жизнь, в том числе поехала в планируемую поездку по стране. Невозможно предсказать, что будет с тем или иным пациентом. Человечество никогда не встречалось ранее с подобным видом терапии. Это-то совершенно новое и неожиданное. И врачи говорят, что не могут доверять своим инстинктам, потому что они могут быть просто ошибочными в случае CAR-T.
-----
Все, изложенное выше -это происходящие в реальном времени события и эта терапия действительно существует в реальности и испытывается на десятках пациентов прямо сейчас.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2019-10-30 03:15 pm (UTC)