коронавирус мышиные модели
Apr. 27th, 2020 01:42 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
aridmoorsТак, пока мне надо писать грант, я концентрируюсь на научной литературе по коронавирусам вообще и по SARS-CoV в частности. Я очень быстро наберу достаточный уровень знаний, чтоб возникла профдеформация и я перестала мочь воспринимать коровнавирус как обычный человек, поэтому буду всё записывать, что я думаю, пока не совершился этот переход.
Он уже начался.
Ну, для начала, у меня уже совершился переход от неточного названия вируса и путания названия болезни и вируса. Вирус называется SARS-CoV-2. До него был похожий вирус, в народе называемый "атипичная пневмония" - SARS-CoV. На всякий случай, так назывемый "свиной грипп" и так называемый "птичий грипп" - это НЕ ПОХОЖИЕ на него вирусы из группы вирусов гриппа, H5N1 (или H7N1) и H1N1, соответственно. Еще на всякий случай, MERS (2012) - это тоже коронавирус (MERS-CoV). То есть у нас есть группа коронавирусов (SARS-Cov 2002, SARS-CoV-2 2019 и MERS-CoV 2012) и есть всё остальное, свиной грипп, птичий грипп и т.п.
Болезнь называется COVID-19, COronaVIrus Disease 2019, то есть сама болезнь называется COVID-19, не вирус. Вирус называется SARS-CoV-2. Это важно при написании статей и гранта.
Разница между вирусами гриппа и коронавирусами SARS, SARS-CoV-2 и MERS в том, как они проникают в клетки (одна из разниц). SARS-CoV и SARS-CoV-2 очень похожие вирусы в том, что они по большей части используют рецептор angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) для проникновения в клетку. MERS использует этот же самый рецептор плюс еще что-то [DPP4 например], т.к. по современным данным было показано, что блокировка ACE2 не полностью предотвращает заражение МЕРСом. [Для гранта: возможны другие пути заражения клетки САРС-КоВ-2]
С мышиными моделями трагедия. Мышиный рецептор ACE2 достаточно отличается от человеческого, чтобы человеческий вирус САРС-КоВ или САРС-КоВ-2 ПЛОХО заражал мышей. В смысле они хреново заражаются, не заражаются как следует (в достаточных количествах и качествах).
В связи с этим была разработана мышиная модель, у которой человеческий протеин ACE2 был вставлен во все клетки под промоутером от сайтокератина - то есть, грубо говоря, в клетках, в которых экспрессируется сайтокератин, этот рецептор экспрессируется - вдобавок к мышиному ACE2. Это в теории должно привести к тому, что все эпителиальные клетки (в которых есть сайтокератин) будут также иметь человеческий ACE2 (вдобавок к мышиному).
Первичные исследования на этих мышах с вирусом САРС показали, что такие мыши очень хорошо заражаются человеческим вирусом САРС (естественно) и все дохнут.
Проблемы с этим было две.
1) Мыши, в которых в дополнению к мышиному рецептору ACE2 вставлен вдобавок человеческий ACE2 под довольно сильным промоутером, не являются хоть сколько-нибудь реальной моделью организма, потому что у них зашкаливает уровень ACE2. Соответственно, все мыши попередохли в указываемом исследовании.
2) Как уже указано, у мышей ACE2 отличается от человеческого, и поэтому попытка заражения мышей человеческим вирусом - это сова, которую пытаются натянуть на глобус. В идеале надо заражать мышей мышиным вирусом. Либо пытаться создать "очеловеченную мышь", в которой ВЕСЬ ACE2 заменен на человеческий.
Исследования по пункту 2 уже идут (https://www.nature.com/articles/d41586-020-00698-x).
Тем не менее, есть проблема. Даже если заменить весь ACE2 мышиный на человеческий, это все равно не будет полностью валидная модель, потому что у ACE2 есть функции помимо собирания коронавирусов.
К сожалению, ACE2 также выполняет функции по защите легких (https://insights.ovid.com/crossref?an=00024382-201609000-00003 например). Как гипотезу, можно выдвинуть вариант, что САРС-КоВ-2 привязывается к ACE2 в болезни, блокирует его, и тем самым лишает легкие защиты, в дополнение к заражению вирусом. Эту гипотезу никто как следует пока не проверял.
Есть, тем не менее, многочисленные работы по защитной функции ACE2.
В смысле мышиных моделей, у нас имеется только одна модель, у которой вставлен человеческий ген ACE2. С этой моделью большая проблема, потому что она "не реальный организм", то есть не воспроизводит реальную картину заражения коронавирусом, потому что слишком много ACE2, вставленного от человека.
В общем и целом, мышей, на которых можно было бы внятно изучать человеческий коронавирус, нет.
Он уже начался.
Ну, для начала, у меня уже совершился переход от неточного названия вируса и путания названия болезни и вируса. Вирус называется SARS-CoV-2. До него был похожий вирус, в народе называемый "атипичная пневмония" - SARS-CoV. На всякий случай, так назывемый "свиной грипп" и так называемый "птичий грипп" - это НЕ ПОХОЖИЕ на него вирусы из группы вирусов гриппа, H5N1 (или H7N1) и H1N1, соответственно. Еще на всякий случай, MERS (2012) - это тоже коронавирус (MERS-CoV). То есть у нас есть группа коронавирусов (SARS-Cov 2002, SARS-CoV-2 2019 и MERS-CoV 2012) и есть всё остальное, свиной грипп, птичий грипп и т.п.
Болезнь называется COVID-19, COronaVIrus Disease 2019, то есть сама болезнь называется COVID-19, не вирус. Вирус называется SARS-CoV-2. Это важно при написании статей и гранта.
Разница между вирусами гриппа и коронавирусами SARS, SARS-CoV-2 и MERS в том, как они проникают в клетки (одна из разниц). SARS-CoV и SARS-CoV-2 очень похожие вирусы в том, что они по большей части используют рецептор angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) для проникновения в клетку. MERS использует этот же самый рецептор плюс еще что-то [DPP4 например], т.к. по современным данным было показано, что блокировка ACE2 не полностью предотвращает заражение МЕРСом. [Для гранта: возможны другие пути заражения клетки САРС-КоВ-2]
С мышиными моделями трагедия. Мышиный рецептор ACE2 достаточно отличается от человеческого, чтобы человеческий вирус САРС-КоВ или САРС-КоВ-2 ПЛОХО заражал мышей. В смысле они хреново заражаются, не заражаются как следует (в достаточных количествах и качествах).
В связи с этим была разработана мышиная модель, у которой человеческий протеин ACE2 был вставлен во все клетки под промоутером от сайтокератина - то есть, грубо говоря, в клетках, в которых экспрессируется сайтокератин, этот рецептор экспрессируется - вдобавок к мышиному ACE2. Это в теории должно привести к тому, что все эпителиальные клетки (в которых есть сайтокератин) будут также иметь человеческий ACE2 (вдобавок к мышиному).
Первичные исследования на этих мышах с вирусом САРС показали, что такие мыши очень хорошо заражаются человеческим вирусом САРС (естественно) и все дохнут.
Проблемы с этим было две.
1) Мыши, в которых в дополнению к мышиному рецептору ACE2 вставлен вдобавок человеческий ACE2 под довольно сильным промоутером, не являются хоть сколько-нибудь реальной моделью организма, потому что у них зашкаливает уровень ACE2. Соответственно, все мыши попередохли в указываемом исследовании.
2) Как уже указано, у мышей ACE2 отличается от человеческого, и поэтому попытка заражения мышей человеческим вирусом - это сова, которую пытаются натянуть на глобус. В идеале надо заражать мышей мышиным вирусом. Либо пытаться создать "очеловеченную мышь", в которой ВЕСЬ ACE2 заменен на человеческий.
Исследования по пункту 2 уже идут (https://www.nature.com/articles/d41586-020-00698-x).
Тем не менее, есть проблема. Даже если заменить весь ACE2 мышиный на человеческий, это все равно не будет полностью валидная модель, потому что у ACE2 есть функции помимо собирания коронавирусов.
К сожалению, ACE2 также выполняет функции по защите легких (https://insights.ovid.com/crossref?an=00024382-201609000-00003 например). Как гипотезу, можно выдвинуть вариант, что САРС-КоВ-2 привязывается к ACE2 в болезни, блокирует его, и тем самым лишает легкие защиты, в дополнение к заражению вирусом. Эту гипотезу никто как следует пока не проверял.
Есть, тем не менее, многочисленные работы по защитной функции ACE2.
В смысле мышиных моделей, у нас имеется только одна модель, у которой вставлен человеческий ген ACE2. С этой моделью большая проблема, потому что она "не реальный организм", то есть не воспроизводит реальную картину заражения коронавирусом, потому что слишком много ACE2, вставленного от человека.
В общем и целом, мышей, на которых можно было бы внятно изучать человеческий коронавирус, нет.
